Perda de memória, problemas de concentração e a enigmática “síndrome da fadiga crônica”: o cansaço que não passa, e que pode ter origem neurológica. Um a cada cinco infectados pelo Sars-Cov-2 apresenta sintomas assim meses após a cura. Veja o que a ciência sabe sobre eles – e como busca combatê-los.
Ele acordou em pânico. Anatolio José Rios, um radialista mexicano de 57 anos internado no Hospital Geral de Massachusetts, estava melhorando da Covid-19 – e os médicos reduziram a dose de sedativos, preparando o corpo do paciente para respirar sem a ajuda da intubação. Mas a volta da consciência veio acompanhada de alucinações. Anatolio via pessoas mortas espalhadas pelo chão da UTI, uma “mulher-vampiro” dentro do quarto, e tinha certeza de que havia pessoas armadas do lado de fora. “Eles querem me matar”, relatou aos médicos. 60% a 80% das pessoas internadas em UTI têm algum tipo de delírio, que é desencadeado por uma combinação de coisas: o uso de sedativos e analgésicos, somado a infecções e ao baixo nível de oxigênio no sangue (sintoma típico das doenças respiratórias). Embora Anatolio tivesse sido infectado pelo Sars-CoV-2, suas alucinações não foram necessariamente efeito do vírus.
Mas, para cada caso como o dele, há alguns outros mais insidiosos, que têm intrigado a comunidade científica. Na Inglaterra, por exemplo, uma mulher de 55 anos deu entrada no pronto-socorro com Covid. Ela sentia falta de ar e foi internada. Ficou três dias no hospital, onde recebeu oxigênio por uma cânula – não foi intubada nem recebeu sedativos. A paciente se recuperou e teve alta. Mas, no dia seguinte, o marido relatou que ela (que não tinha nenhum histórico de doenças psiquiátricas) estava agressiva, confusa e se comportava de forma estranha. Não reconhecia o esposo, colocava e tirava o casaco repetidas vezes – e jurava que leões e macacos a perseguiam pela casa (1).
Nos EUA, uma mulher de 46 anos chegou ao hospital com problemas respiratórios. O médico diagnosticou Covid e recomendou duas semanas de isolamento em casa. Mas oito dias depois a paciente voltou, dizendo que tinha alucinações: um homem de avental cirúrgico a vigiava em sua casa. O médico receitou risperidona, um medicamento antipsicótico, mas as visões prosseguiram. O sujeito de avental continuava no canto da sala. Ele só não entrava no banheiro com a mulher; de resto, a observava o tempo todo.
Com o tempo, a Covid passou e a paciente pôde sair de casa – mas, quando ela retornava, a visão assustadora estava sempre lá. Aterrorizada, a mulher não conseguia dormir com medo de que o homem a atacasse. A alucinação só desapareceu 15 semanas depois (2).
“Pessoas que tiveram Covid-19 severa e se recuperaram continuam a apresentar sequelas neurológicas, como fadiga, episódios esquizofrênicos e epilepsia. Isso tem ficado cada vez mais claro”, diz o biólogo Alysson Muotri, pesquisador da Universidade da Califórnia em San Diego. A encefalomielite miálgica, uma doença misteriosa também conhecida como “síndrome da fadiga crônica” (mais sobre ela daqui a pouco), está entre as consequências mais frequentes.
Sintomas assim são menos comuns em quem teve Covid leve ou assintomática. Mas há indícios de que mesmo essas pessoas podem apresentar sequelas. Um levantamento feito por cientistas ingleses, que analisaram estudos realizados em dez países sobre os efeitos neurológicos do coronavírus (3), concluiu que um quinto dos pacientes tem algum problema do tipo após se curar. A fadiga, que acomete 19,3% das pessoas, a perda de memória (18,9%), transtornos de ansiedade (14,8%) e irritabilidade (12,8%) são os mais frequentes.
Os sintomas neurológicos da Covid ainda são pouco comentados, mas o alarme soou faz tempo. Em março de 2020, dois cientistas chineses e um japonês publicaram um artigo (4) sobre o possível neurotropismo do Sars-CoV-2, ou seja, sua capacidade de infectar o sistema nervoso. Eles destacaram que o primeiro Sars-CoV (da epidemia de 2003) podia infectar o tronco cerebral – estrutura que liga a medula espinhal ao resto do cérebro. E era provável que o Sars-CoV-2 tivesse o mesmo potencial.
Hoje, os cientistas já não têm dúvidas de que o novo coronavírus pode afetar o cérebro. Ele já foi encontrado dentro do órgão, inclusive. Mais precisamente nos astrócitos, um tipo de célula que realiza tarefas de “suporte”, como nutrir os neurônios e fazer a manutenção das sinapses, entre outras coisas. Uma equipe liderada por cientistas da USP e da Unicamp examinou o tecido cerebral de 26 pacientes que morreram de Covid-19, e encontrou vírus nos astrócitos.
“Dois trabalhos haviam detectado a presença do Sars-CoV-2 no cérebro, mas não se sabia se ele estava no sangue, nas células endoteliais [que recobrem os vasos sanguíneos] ou dentro das células nervosas” em nota Daniel Martins-de-Souza, professor da Unicamp e um dos líderes do estudo (5). “Nós mostramos pela primeira vez que ele de fato infecta e se replica nos astrócitos, e que isso pode diminuir a viabilidade dos neurônios.”
O coronavírus ataca os astrócitos porque, além de eles serem a célula glial (de suporte) mais abundante do sistema nervoso, são o tipo que mais tem receptores ACE2 – que o vírus usa para se conectar às células humanas. “Quando o astrócito é infectado, o processo inflamatório gera um dano neural. Os neurônios morrem por causa desse efeito tóxico”, diz a bióloga Gabriele Vargas, pesquisadora do Laboratório de Neurobiologia Celular da UFRJ e coautora de uma extensa análise sobre o papel das células gliais na Covid (6).
A equipe do brasileiro Alysson Muotri, na Universidade da Califórnia, demonstrou que o coronavírus também é capaz de ir além, infectando diretamente os neurônios (7). “Mostramos que existe morte celular e redução de sinapses excitatórias no córtex, região essencial para nossa cognição”, diz Muotri. Os pesquisadores colocaram o Sars-CoV-2 em contato com organoides cerebrais. Os organoides são pequenas esferas, com até 0,5 cm de diâmetro, cultivadas em laboratório a partir de células-tronco humanas. Dentro de cada uma há cerca de 2,5 milhões de neurônios e outros tipos de célula, que formam redes neurais e imitam o funcionamento do cérebro. Foi usando essa técnica que, em 2016, Muotri mostrou que o vírus da Zika podia provocar microcefalia em recém-nascidos.
A ciência já sabe que o coronavírus é capaz de contaminar o cérebro. Mas falta responder a uma pergunta que só parece simples: como ele entra? Afinal, o cérebro é envolto pela barreira hematoencefálica, que bloqueia a entrada de vírus e bactérias (e, de quebra, as moléculas de 98% dos medicamentos). Mas há exceções capazes de furar essa barreira – e o vírus pode ser uma delas.
A BARREIRA (IM)PENETRÁVEL
Se você pegar coronavírus, provavelmente notará isso ao perder o olfato – um sintoma extremamente comum, que acomete 40% a 60% das pessoas e acontece porque o vírus ataca as células do epitélio olfatório, dentro do nariz. E essa é, também, uma possível rota para entrar no cérebro. Experiências feitas com outros coronavírus, em animais, sugerem que (8) eles podem infectar os neurônios do chamado bulbo olfatório, que são responsáveis pelo processamento de odores – e possuem uma conexão direta, não protegida pela barreira hematoencefálica, com a cavidade nasal. O primeiro Sars-CoV se mostrou capaz de usar essa via para entrar no cérebro de ratos (9) (modificados geneticamente para produzir os receptores humanos ACE2, dos quais o vírus depende).
Outra hipótese é que o novo coronavírus consiga atravessar a barreira hematoencefálica. Essa proteção, que é composta por células endoteliais (como as que revestem os vasos sanguíneos), controla o que pode ou não entrar no cérebro – ela deixa aminoácidos e nutrientes passarem, mas barra quase todo o resto. Por isso, ao contrário do que acontece nos demais órgãos, as infecções do cérebro são bastante raras. Mas existem: uma delas, a meningite, ocorre quando bactérias conseguem atravessar a barreira. E o Sars-CoV-2, cuja presença gera reações inflamatórias, também pode ser capaz disso. “O processo inflamatório exacerbado pode induzir um rompimento da barreira hematoencefálica e permitir a entrada do vírus no cérebro”, diz Vargas, da UFRJ.
Seja qual for o mecanismo de entrada, os vírus são capazes de infectar o cérebro e provocar efeitos neurológicos. Um dos primeiros a constatar isso foi o neurocientista Richard Smeyne, da Universidade Thomas Jefferson. Em meados dos anos 2000, ele viu um vídeo que mostrava patos contaminados com gripe aviária (causada pelo vírus H5N1) no Laos. Um dos patos andava em círculos, levantava uma asa, perdia o equilíbrio e caía. Depois levantava e caía de novo. Especialista na doença de Parkinson, Smeyne reconheceu aqueles movimentos e decidiu fazer uma experiência. Infectou patos com o H5N1, sacrificou-os e dissecou seus cérebros. A chamada “substância negra”, região cerebral que produz dopamina (e é danificada pelo Parkinson), estava devastada.
O H5N1 não é o único vírus capaz de provocar danos neurológicos. Com o HIV também é assim. Ele pode infectar as células gliais, que sustentam e protegem os neurônios – e desencadear uma inflamação que danifica o cérebro e a medula espinhal, causando sintomas como ansiedade, confusão mental, perda de concentração e de controle dos movimentos. Se a infecção evoluir para a aids e não for tratada, provoca uma síndrome chamada “demência associada ao HIV”, com declínio gradual das funções cognitivas. Com a descoberta e o uso dos medicamentos antirretrovirais, que permitem conter o vírus, essa demência se tornou rara. Os pacientes que recebem esse tratamento também podem desenvolver sintomas neurológicos, embora menos graves – é a chamada “desordem neurocognitiva associada ao HIV” (10).
A gripe espanhola de 1918, causada pelo vírus H1N1, pode ter provocado até 1 milhão de casos de encefalite letárgica, também conhecida como doença de von Economo. Trata-se de uma inflamação do cérebro, com sintomas como tremores, apatia e sonolência incontrolável. As vítimas perdiam a capacidade de falar e se movimentar. Ficavam presas dentro de si mesmas, às vezes pelo resto da vida.
O romeno Constantin von Economo, que descreveu a doença em 1917 quando lecionava na Universidade de Viena, observou que alguns pacientes dormiam o dia todo. Outros pegavam no sono só de sentar numa cadeira. Nos anos 1960, o neurologista anglo-americano Oliver Sacks obteve bons resultados tratando essa doença com doses de L-Dopa (um aminoácido que é necessário à produção de dopamina no cérebro). Em alguns casos, o efeito parecia realmente milagroso – e foi descrito por Sacks num livro, que inspirou o filme Tempo de Despertar, de 1991. Mas, para muitos pacientes, esse “despertar” infelizmente foi temporário, e os sintomas voltaram.
A causa da doença de von Economo nunca foi esclarecida. Ela coincidiu no tempo com a gripe espanhola, e as duas coisas têm um nexo causal (vírus podem causar inflamações cerebrais),
mas até hoje não há uma prova definitiva da relação entre o H1N1 e a síndrome. “Desde a prevalência da encefalite letárgica nos anos 1920, persiste o debate epidemiológico e clínico sobre se ela foi causada, potencializada ou meramente coincidente com a pandemia de influenza espanhola”, escreve o biólogo americano Joel Vilensky, da Universidade de Indiana, num artigo a respeito (11).
Como não há, também, conclusões definitivas para outra possível consequência de infecções no cérebro: a misteriosa encefalite miálgica, ou “síndrome da fadiga crônica” (ME/CFS, na sigla em inglês).
O CANSAÇO IRREAL
Parte das pessoas que têm Covid-19, especialmente nos casos mais graves, fica com algum grau de comprometimento do coração ou do pulmão. Isso provoca dificuldade respiratória e faz com que a pessoa se canse após as tarefas mais banais. Mas, além desse cansaço por razões físicas, existe outro tipo, cujas causas ainda são pouco esclarecidas: a encefalite miálgica. Ela é causada por uma inflamação no cérebro (a encefalite), pode envolver dor crônica (mialgia), e faz com que a pessoa sinta fadiga constante, mesmo se não tiver feito nenhum esforço.
A ME/CFS também inclui sintomas como sono não reparador, confusão mental, problemas de memória e concentração, linfonodos inflamados, dores de cabeça fortes e hipersensibilidade a luz, sons, cheiros e sabores. A síndrome, que geralmente se manifesta entre 40 e 60 anos de idade, e é mais comum em mulheres, pode afetar até 2,5 milhões de pessoas só nos EUA, segundo estimativa do Centers for Disease Control (CDC). Como a doença ainda é mal compreendida, 90% dos casos nunca chegam a ser diagnosticados.
Não existe um teste para identificar a doença, que também não possui tratamento específico. E o número de casos tem aumentado durante a pandemia – já que um em cada cinco sobreviventes da Covid tem sintomas de fadiga crônica. “Especialistas na síndrome têm relatado diagnóstico de um número crescente de pacientes após a infecção pelo Sars-CoV-2”, afirma a ONG americana Solve ME/CFS, que reúne vítimas da doença.
“É arriscado afirmar que a encefalite miálgica seja uma sequela cerebral da Covid-19, pois ainda não há estudos específicos [com o Sars-CoV-2]. Mas suspeita-se que sim, pois é sabido que processos infecciosos de hiperinflamação podem ter como consequência a fadiga pós-infecciosa”, diz a bióloga Gabriele Vargas, da UFRJ. Há vários trabalhos científicos confirmando essa associação. Num estudo do Instituto Karolinska, na Suécia, 80% das pessoas com ME/CFS relataram que a doença surgiu após uma infecção viral – inclusive causada por outros coronavírus (12). Cientistas da Universidade Chinesa de Hong Kong acompanharam, durante quatro anos, 233 sobreviventes da epidemia de Sars-CoV em 2003. Dessas pessoas, 40% relataram algum tipo de cansaço crônico – e 27% foram diagnosticadas com ME/CFS (13). Se o novo coronavírus se comportar como o antecessor, é provável que ele de fato esteja por trás da nova onda da doença.
Acredita-se que a síndrome da fadiga crônica possa estar relacionada a lesões no tronco cerebral, uma região que conecta o cerebelo à medula espinhal e faz parte do sistema nervoso autônomo, que controla funções “automáticas” do corpo (como a respiração e a digestão). Mas isso ainda não foi provado. Já quanto aos danos cerebrais, a ciência tem uma pista mais clara: é muito provável que eles não sejam causados pelo coronavírus em si, mas pela resposta inflamatória do organismo.
Isso comprovadamente acontece nos pulmões de quem tem Covid-19, por causa da chamada “tempestade de citocinas”. Normalmente, quando um vírus ou bactéria entra no organismo, o sistema imunológico libera proteínas inflamatórias, as citocinas, que atacam o invasor. Mas no caso do Sars-CoV-2, por razões ainda pouco esclarecidas, essa resposta se torna desproporcional, com excesso de citocinas. Elas acabam ferindo ainda mais o pulmão, que fica cheio de líquido e compromete a respiração. Em casos assim, o que mata não é o vírus, mas a resposta exagerada do organismo. E essa inflamação descontrolada também pode, em tese, afetar o cérebro.
O fenômeno foi comprovado por cientistas dos Institutos Nacionais de Saúde (NIH) dos EUA, que analisaram os cérebros de 19 pessoas que morreram de Covid. Eles não detectaram sinais do vírus, mas encontraram lesões nos microvasos sanguíneos do cérebro – mais especificamente no bulbo olfatório (que é a suposta porta de entrada do vírus) e no tronco cerebral (a região que pode estar relacionada à fadiga crônica). “Nossos resultados sugerem que isso [dano microvascular] pode ter sido causado pela resposta inflamatória do corpo ao vírus”, disse em nota o neurologista Avindra Nath, líder do estudo (14).
Alysson Muotri, o cientista que descobriu que o Sars-CoV-2 pode infectar e matar células neurais, também enxerga essa possibilidade. “Como há morte celular mesmo na ausência do vírus, acredito que exista um efeito bystander, ou seja, algumas células reagem indiretamente à infecção, possivelmente via algum tipo de resposta inflamatória”, diz.
Certas infecções podem desencadear respostas inflamatórias de longo prazo, que continuam mesmo depois que o corpo eliminou o vírus. Se isso também acontecer com o Sars-CoV-2, pode explicar os casos da chamada “Covid longa”, com pessoas que continuam apresentando sintomas vários meses após a infecção – e, também, ao surgimento da síndrome de fadiga crônica. “A persistência da tempestade de citocinas, mesmo na ausência do agente infeccioso, pode contribuir para essa fadiga prolongada. Por isso, são necessários estudos que acompanhem os pacientes”, diz Vargas, da UFRJ.
Em suma: os danos neurológicos poderiam ser causados pelo vírus em si ou por inflamação. Na primeira hipótese, o vírus infectaria os astrócitos e outras células gliais. Na segunda, o dano seria causado pelo excesso de moléculas inflamatórias liberadas pelo sistema imunológico. Talvez ambas as coisas – pois a inflamação, além de gerar danos aos tecidos, provoca a abertura da barreira hematoencefálica. “Pode ser que essas hipóteses aconteçam ao mesmo tempo e se ‘retroalimentem’”, diz Vargas.
Também há indícios de que a Covid possa levar ao aparecimento precoce de doenças neurodegenerativas. Um estudo gigantesco, realizado por cientistas de 34 universidades e instituições de pesquisa dos EUA, investigou as interações entre as proteínas do Sars-CoV-2 e as proteínas humanas – e mapeou a influência do vírus, inclusive em proteínas associadas a processos degenerativos (15). “Suspeitamos que possa haver um envelhecimento precoce do cérebro”, diz Vargas. “Dados recentes têm associado a Covid com surgimento precoce de beta-amiloide no cérebro, um dos marcadores de Alzheimer”, afirma Muotri.
As células gliais são responsáveis por “recolher o lixo” do cérebro, coletando os subprodutos do funcionamento desse órgão (uma função que, no resto do corpo, é feita pelo sistema linfático). Se elas forem direta ou indiretamente afetadas pela Covid, o lixo vai se acumulando até formar placas de proteína beta-amiloide, que impedem a comunicação entre os neurônios – e provocam Alzheimer.
Estamos falando de casos graves, com infiltração de vírus no cérebro e/ou inflamação prolongada de tecidos. Mas e as pessoas que têm quadros mais leves de Covid? Seu cérebro também pode ser afetado? Segundo um estudo realizado pelo Instituto do Coração (InCor), pode sim – e isso é bem comum. Mas, ao mesmo tempo, não é tão aterrorizante quanto pode parecer.
Texto Bruno Garattoni e Eduardo Szklarz / Superinteressante
